97 anos após uma guerra nuclear devastadora que dizimou quase toda a vida na Terra. Os sobreviventes conhecidos são os moradores de doze estações espaciais em órbita da Terra, que já viviam nesta antes do fim da guerra. As estações espaciais se uniram para formar uma única estação, chamada “Arca”, onde cerca de 2,400 pessoas vivem sob a liderança do Chanceler Jaha. Os recursos são escassos e todos os crimes, não importando sua natureza ou gravidade, são puníveis com a morte por ejeção ao vácuo (“flutuante”), a menos que o autor do crime seja menor de 18 anos. Depois dos sistemas de suporte de vida da Arca serem encontrados falhando criticamente, 100 prisioneiros juvenis são declarados “dispensáveis” e enviados para a superfície em uma última tentativa de determinar se a Terra é habitável novamente em um programa chamado “Os 100”, do qual a série recebe o nome. Os adolescentes chegam em um belo planeta que eles só têm visto do espaço. Era suposto que eles encontrassem refúgio e suprimentos em uma antiga instalação militar chamada Mount Weather, mas aterrissaram um pouco distantes dela. Confrontando os perigos deste mundo novo acidentado, eles lutam para formar uma comunidade experimental. No entanto, eles descobrem que nem toda a humanidade foi exterminada; algumas pessoas na Terra, chamados de “terrestres”, sobreviveram à guerra, e ainda há mais perigos à espreita – Ceifadores (terrestres que se tornaram canibais) e “Os Homens da Montanha”, que vivem na base onde os jovens deveriam ter aterrissado (Mount Weather). Os 100 jovens enviados encontram vários sobreviventes da guerra nuclear. Os primeiros sobreviventes encontrados, vivem em uma forma de sociedade tribal e guerreira, e dispostos a defenderem seu território se tornam hostis. Enquanto isso, a “Arca” tenta monitorar os sinais vitais dos 100 enviados para descobrir se a terra é habitável, mas passa uma crise política interna, que se agrava conforme seus recursos de sobrevivência se tornam escassos. A descoberta se a terra é habitável e uma possível evacuação torna-se uma corrida contra o tempo, assim como a luta por sobrevivência dos 100, já em guerra com os “Terra-Firmes”.